jueves, 7 de abril de 2016

Evidencias genéticas del origen del sapiens e introgresiones de otras especies

Hitos en el estudio del ADN antiguo. Luca Ermini et al (2014).

Árboles bayesianos para el ADNmt y el ADN nuclear. El primer elemento (Toe phalanx) representa el ADN neandertal de Altai. Kay Prüfer et al (2013).

Población a lo largo del tiempo inferida del genoma. Kay Prüfer et al (2013)
Los estudios genéticos están iluminando el oscuro origen del sapiens gracias a que a partir de los diferentes alelos y haplotipos que portan los individuos actuales y antiguos, es posible estimar la fecha del ancestro común más reciente. La Teoría de la Coalescencia propone que, en una población dotada de una cierta variabilidad genética, y para genes neutros que no afecten a la viabilidad de un individuo, los diferentes alelos presentes en ella deberían haber tenido un sólo ancestro común, es decir, provenir de una única secuencia original.

Hace años se popularizó la llamada Eva mitocondrial (hipótesis Arca de Noé), o ancestro común más reciente para el ADN-mt. Sin embargo, los humanos actuales no provenimos de una sola mujer: Los modelos teóricos y computacionales muestran que número de individuos capaces de reproducirse fue siempre de al menos 4.000. Estos estudios cuentan con un problema importante: la calibración del reloj molecular, del número de sustituciones (mutaciones) por lugar del genoma (sitio) y unidad de tiempo.

El genoma de los humanos modernos muestra muy poca variación, lo que indica un cuello de botella de diez mil individuos o menos, hace unos 75 ka.


Los resultados de los estudios genéticos, así como otros estudios morfológicos y lingüísticos, muestran una correlación significativa entre la variación exhibida por cada una de las poblaciones humanas actuales y la distancia a África (p. ej. Keith L. Hunley, Graciela S. Cabana y Jeffrey C. Long, 2015). Esto es consistente con la Hipótesis Out of Africa, pero también con el Modelo Multirregional, pues los efectos combinados de una fundación de población, reducido flujo genético y selección severa provoca que las poblaciones en los bordes del rango de variación de la especie sean menos diversas genética y morfológicamente que las más cercanas al centro.

La idea de que todos los humanos modernos comparten un origen africano reciente (en los últimos 250 ka) se apoyado en tres evidencias genéticas:

  • La mayoría de los loci genéticos examinados hasta la fecha muestran una mayor diversidad en las poblaciones africanas.
  • En los árboles filogenéticos, la separación entre las poblaciones africanas y las no-africanas es la ramificación más antigua.
  • La mayoría de los estudios atribuyen fechas recientes para la coalescencia molecular o el momento de separación entre las poblaciones africanas y no africanas.
Árbol filogenético en base al ADN-mt obtenido por Rieux et al (2014)

Estudios en base al ADN-mt

El ADN-mt se hereda únicamente por vía materna. Debido a que su tamaño es muy reducido en comparación con el ADN nuclear, fue objeto de los primeros estudios.

Qiaomei Fu et al (2013) han utilizado el genoma mitocondrial de diez ejemplares antiguos de humanos modernos como puntos de calibración para el reloj mitocondrial. Según los resultados, la separación de los no africanos (Out of Africa del Homo sapiens) se produjo hace menos de 95-62 ka y el ancestro común más reciente data de hace 0,16 Ma.



Igor V. Ovchinnikov (2013) ha analizado el genoma nuclear y mitocondrial de neandertales, denisovanos y humanos modernos (HAM), deduciendo las secuencias del ADN nuclear de origen mitocondrial (inserciones de secuencias mitocondriales en el genoma nuclear, Nuclear Mitochondrial Pseudogenesmumts).

El análisis revela una profunda división de los linajes del ADN-mt en los homínidos africanos del Pleistoceno Medio:
  • El primer grupo incluye el ADN-mt de HAM y neandertales.
  • El segundo, el ADN-mt de los denisovanos y el ADN-mt fósil conocido como mtAncestor-1 (deducido a partir de una secuencia del genoma mitocondrial neandertal compartida con numts del HAM en el cromosoma 1).
Los dos grupos se separaron hace 1,11-0,61 Ma. Aproximadamente 220 ka después, el segundo grupo se mezcló con una población ancestral de neandertales y HAM.



Igulamente, Adrien Rieux et al (2014) han obtenido las siguientes tasas de sustitución (sustituciones por sitio por año PPPY):

  • 0,75 x 10-8 para la región codificadora PC1+2.
  • 3,32 x 10-8 para la región codificadora PC3.
  • 2,14 x 10-8 para toda la molécula.
En base a estas tasas, han calculado las fechas de coalescencia de varios nodos del árbol evolutivo humano:
  • 389 ka para la separación entre Homo neanderthalensis y Homo sapiens.
  • 143 ka para el antecesor común más reciente (TMRCA) de todo el ADNmt humano moderno.
  • 72 ka para la coalescencia del haplogrupo L3 (del que descienden todos los no africanos).
    • Esta estimación pone un límite superior conservador de 93 ka para el momento del último gran intercambio de genes entre las poblaciones africanas y no africanas. El proceso de división pudo haber sido muy dilatado en el tiempo.
Figura 1 Esquema de árbol haplogrupo L0 y la raíz de la diversidad ADNmt humano.
Árbol del haplogrupo L0 del ADN-mt. Teresa Rito et al (2013),
Teresa Rito et al (2013) han analizado los haplogrupos L0 y L1'6 del ADNmt, clado hermanos.

De acuerdo con los resultados, los autores proponen que:
  • El último ancestro común de los humanos modernos (Eva mitocondrial) habitó en el centro de África hace ~180 ka, en un momento de baja población.
  • Hace ~130 ka, coexistían en África dos grupos distintos de humanos anatómicamente modernos:
    • L0 en el Sur. Los antepasados ​​de poblaciones Khoe y San modernas. Dentro del haplogrupo L0, son perceptibles dos migraciones de sur a este; Una de ellas, entre 120 y 75 ka, representa la primera dispersión humana moderna de gran distancia detectada sin ambigüedades y podría haber permitido la dispersión de varios marcadores de la modernidad (L0a, L0b, L0f, L0k). Una segunda, en los últimos 20 ka representada por L0D, pudo haber sido responsable de la difusión de las lenguas clic hasta el este de África, en contra de la opinión de que estos ejemplos orientales constituyen reliquias de una antigua distribución, mucho más amplia.
    • L1’6 en el centro y este de África. Incluía a los antepasados ​​del resto de las poblaciones actuales.
Las primeras dispersiones humanas modernas se correlacionan con los cambios climáticos, en particular las "megasequías" africanas tropicales del MIS 5 (135-75 ka) que, paradójicamente, pudieron haber provocado la dispersión fuera de África de poblaciones con el haplogrupo L3 hace unos ~60 ka.

Es desconcertante la coincidencia en el tiempo de la expansión de L3 y la llegada al Este de África de los marcadores L0a y L0b.


Figure 5 Schematic representation of the major inferred migrations involving mtDNA haplogroup L0.
Representación esquemática de las migraciones más importantes que involucran al haplotipo L0. Teresa Rito et al (2013),
Eva K. F. Chan et al (2015) han estudiado el ADN-mt de varios individuos de África del Sur: San (n = 26), Khoe (n = 41), bantúes de sudoeste (n = 10, incluyendo Owambo, Herero, Himba y Caprivian), bantúes del sur (n = 40, incluyendo Shona, Pedi, Sotho, Tswana, Tsonga, Xhosa y Zulú), mestizos sudafricanos (n = 23) y mestizos de Namibia (n = 42), además de 526 genomas relevantes publicados anteriormente y han refinado la divergencia filogenética basal, los tiempos de coalescencia y la prehistoria de los pueblos Khoe San. Estudios anteriores han sugerido que estas poblaciones mestizas incluyen contribuciones maternas significativas San / Khoe.

De acuerdo con los resultados:
  • Se confirma L0d como un linaje divergente temprano (~ 172 ka).
    • La divergencia entre L0d1 y L0d2 se produjo hace ~ 93 ka.
    • Se han identificado dos nuevos subclados: L0d1d y L0d1c4/L0d1e.
  • L0k se originó hace ~ 159 ka.
  • Se ha descubierto un nuevo linaje: L0g, que divergió de L0a hace ~ 94 ka.
Según Hie Lim Kim et al (2014), los HAM surgieron en algún lugar de África y se extendieron por todo el continente, con un flujo de genes continuo entre las poblaciones. Hace ca 150-100 ka, la especie humana se estructuró geográficamente dentro de África y las poblaciones se diferenciaron genéticamente debido a un flujo limitado de genes. En el mismo momento o algo después, un clima más seco comenzó a afectar a África occidental y central, pero no a las regiones del sur. Por ello, después de la primera división, entre los khoisan ancestrales y los no khoisan hace 150-100 ka, la población ancestral khoisan mantuvo su diversidad genética alta, mientras que el tamaño efectivo de la población no khoisan siguió disminuyendo durante hace 120-30 ka y perdió más de la mitad de su diversidad. Las poblaciones que protagonizaron el Out of Africa hace 60-40 ka sufrieron una reducción todavía mayor.


Marcadores ADN-Y. Créditos: Jen Christiansen

Estudios en base al ADN-Y

El ADN-Y se hereda exclusivamente por vía paterna.

Según Fernando L. Mendez et al (2013) el ancestro común más reciente para el árbol Y data de 338 ka, más lejos que el ancestro común más reciente para el árbol del ADNmt y que los fósiles más antiguos del sapiens moderno. Son dos las interpretaciones posibles:
  • El humano moderno tiene un origen más antiguo de lo que indica el registro fósil.
  • Algunas poblaciones de sapiens se mezclaron en África con poblaciones arcaicas. 
    • Tras estudiar los genes de una muestra de individuos de tres etnias de cazadores recolectores africanos, Joaseph Lachance, Sarah A. Tishkoff et al dedujeron la convivencia en África y cruce de Homo sapiens con otra especie arcaica desconocida. No existe evidencia fósil que pueda respaldar esta teoría.
Melisa A. Wilson Sayres (2013) apunta que las conclusiones de Mendez et al son incompatibles con el registro fósil, las estimaciones por el ADN-mt y la teoría genética de la población y atribuye las conclusiones al empleo de una tasa de mutación excesivamente baja. Eran Elhaik et al (2014) consideran que la estimación se alcanzó a través de métodos estadísticos y analíticos inadecuados. Según su análisis, el ancestro común más reciente para el árbol Y data de 208 ka (95 % CI= 163.900 a 260.200).

Paolo Francalacci et al (2013) han secuenciado de forma completa el genoma del cromosoma Y de 1.200 varones de Cerdeña.
Partiendo de esta información, han construido un árbol filogenético con los principales Y-haplogrupos que se encuentran en Europa. El árbol fue calibrado con los datos arqueológicos de la expansión inicial de la población en Cerdeña, obteniendo una tasa de 0,53x10-9/bp/año. Según esta calibración, calculan una fecha para el antepasado común más reciente en 200-180 ka, que es coherente con las estimaciones basadas en el ADN-mt.

G. David Poznik et al (2013) han secuenciado el ADN-Y y el ADN-mt de 69 varones de 9 poblaciones, incluyendo dos con ramas basales de los haplogrupos africanos, aplicando tecnologías equivalentes. Usando para la calibración la llegada a América, han estimado una tasa de 0,82x10-9/bp/año con un intervalo de confianza del 95%. Según los resultados:
  • El antepasado común más reciente para el ADN-Y, vivió hace 156-120 ka. 
  • El antepasado común más reciente para el ADN-mt, vivió hace 148-99 ka. 
  • Los euroasiáticos se separaron en tres grupos hace unos 50 ka y se han mantenido aislados hasta la actualidad.
En 2016, Poznick et al presentaron un estudio del ADN-Y de 1.244 individuos de 26 poblaciones acutales. Con una tasa de mutación estimada de 0,76 × 10-9 mutaciones por par de bases por año, el antepasado común más reciente (TMRCA) data de hace ca 190 ka. El TMRCA de los haplogrupos DE y FQ (linajes no africanos) es de ca 76 ka. El número de linajes fuera de África aumentó notablemente hace ca 55-50 ka, como consecuencia quizás de la expansión geográfica y la diferenciación de las poblaciones euroasiáticas. El haplogrupo E, predominante de África, probablemente surgió fuera del continente, lo que es consistente con otras propuestas de abundante flujo de genes entre África y las regiones vecinas de Asia entre hace ca 80-50 ka.
Rosaria Scozzari et al (2014) han propuesto una nueva cronología para el cromosoma Y del sapiens en base a nuevos marcadores SNP y a una tasa de mutación de 0,64 x 10e-9.
El árbol propuesto por los autores recapitula la topología previamente conocida, pero se modifican drásticamente las longitudes relativas de las ramas principales y aumentan las edades de los nodos asociados.
Según las conclusiones principales:
  • Los linajes patrilineales con edades cercanas a las de los fósiles tempranos de HAM sobreviven actualmente sólo en África central y occidental.
  • Sólo unos pocos linajes evolutivamente exitosos sobrevivieron entre 160-115 ka.
  • Debe ser considerada una salida temprana de África (antes de 70 ka), que se ajusta a la evidencia arqueológica de Asia occidental reciente.
Topología de los Y-haplogrupos, con énfasis en los subclados de F.  Karmin et al, 2015.

Tiempos de coalescencia para los Y-haplogrupos no africanos. Karmin et al, 2015.
Sebastian Lippold et al (2014) han obtenido ~500 kb secuencias del cromosoma Y no-recombinante (NRY) y el ADNmt completo de 623 varones de 51 poblaciones del CEPH Human Genome Diversity Panel (HGDP), con la finalidad de investigar en detalle las historias demográficas paternal y maternal de los humanos.

Según los resultados:
  • Se confirma que las diferencias genéticas entre las poblaciones humanas a escala global son mayores para el NRY que para el ADNmt.
  • La población ancestral fue muy pequeña en tamaño (<100) para el Out of Africa.
  • El ratio entre la población reproductora femenina y la población reproductora masculina (Nf/Nm) ha sido mayor que uno a través de la historia de los humanos modernos y se ha incrementado recientemente debido un crecimiento mayor en Nf.
  • Las variaciones regionales en los patrones de variación de NRY y ADN-mt son sustanciales.
Historia demográfica humana femenina (rojo) y masculina (azul). Los números en los triángulos reflejan el Nf (rojo) y Nm (azul) actual (superior) y ancestral (inferior). Los números en el óvalo negro corresponden con la población efectiva en la migración Out of Africa. Las dataciones en las flechas indican el tiempo de divergencia. Sebastian Lippold et al (2014).


Monika Karmin et al (2015) han analizado 456 secuencias de alta cobertura del cromosma Y. Han supuesto una tasa de mutación de 0,74 x10-9/bp/año calculada a partir de los especímenes de Anzick (12.6 ka; Rasmussen et al 2010) y Saqqaq (4 ka; Rasmussen et al, 2014).

De acuerdo con los resultados:
  • El ancestro común más reciente para el cromosoma Y vivió hace 254 ka (95% CI 307-192 ka). Las primeras separaciones importantes se sitúan:
    • Hace ~100 ka, se produce la división entre DT (no africanos, en general) y B2'5 (africanos). De forma coherente con estudios anteriores, todas las muestras no africanas pertenecen a los haplogrupos C, D, E, y F.
    • Hace ~ 70 ka DT se divide en CT y DE; muy poco después, se produce la separación entre C y F por una parte y D y E1'4 por otra. Estos eventos coinciden con la erupción de Toba y la aparición de condiciones áridas súper en el inicio de MIS 4.
      • Mientras los demás linajes son no africanos, E1'4 se encuentra en África, lo que puede indicar un regreso de esta población después del Out of Africa.
  • Los haplogrupos fundadores no africanos se originaron hace 52-47 ka, lo cual es consistente con un modelo de colonización inicial rápida de Eurasia y Oceanía tras un cuello de botella en el Out of Africa, con separaciones casi simultáneas de los antepasados ​​de Eurasia Occidental, Asia Oriental y Oceanía.
  • Se ha identificado una primera división del haplogrupo F debido a la mutación F1329, localizada en dos individuos Lahu. En combinación con la presencia de ramas profundas del haplogrupo K en el sudeste de Asia, este hallazgo fortalece aún más el modelo que propone que la radiación inicial de los Y-linajes no africanos pudo haber tenido centro en algún lugar del sudeste asiático (Karafet et al 2014).
  • En contraste con reconstrucciones demográficas basadas ​​en el ADNmt, se deduce un segundo fuerte cuello de botella en los Y-linajes hace 10 ka. La hipótesis de los autores es que este cuello de botella es causado por cambios culturales que afectan a la varianza de éxito reproductivo en los varones.
Chiara Barbieri et al (2016) han analizado el ADN-Y de 547 individuos khoisán y de poblaciones con lenguas bantúes, cubriendo la mayor parte de la diversidad cultural de Botswana, Namibia y Zambia. De acuerdo con los resultados, el Tiempo para el Ancestro Común más Reciente (TMRCA) es de 248-218 ka para el nodo más profundo.

Fernando L. Mendez et al (2016) han analizado el ADN-Y de un neandertal datado en ca 49 ka (no calibrado) de El Sidrón (España) y lo han comparado con el de los HAM y el de los chimpancés y de dos individuos Mbo que portan el haplogrupo A00, el más profundo conocido para el sapiens. De acuerdo con las conclusiones, el TMRCA estimado para los neandertales y los HAM es de de 590 ka, coherente con el estimado previamente para el ADN-mt (400-800 ka).

Tamaño efectivo de la población en los últimos 150 ka. La estimación autosómica fue calculada mediante la fórmula 4NfNm/(Nf+Nm). Karmin et al, 2015.

Otros estudios

Kelley Harris y Rasmus Nielsen (2013) han estudiado la distribución de segmentos idénticos por estado (IBS) (idénticos por azar y no por descendencia común), localizados entre dos SNPs (polimorfismos). Las longitudes de estos segmentos contienen información acerca de la cantidad de diversidad genética existente en diversos momentos de la historia de una especie y por lo tanto pueden ser utilizadas para estimar tamaños de población. Los segmentos IBS compartidos entre las secuencias de ADN de diferentes poblaciones también contienen información acerca de la divergencia de la población y el flujo de genes en el pasado. Al observar los segmentos IBS compartidos por africanos y europeos, utilizando el método desarrollado por los autores, se infiere que los dos grupos estuvieron separados durante más de 40 ka, pero con flujo genético entre poblaciones divergentes hasta hace 12 ka.


Figure 7 A history inferred from IBS sharing in Europeans and Yorubans.
Historia de poblaciones inferida a partir de segmentos IBS compartidos por europeos y yorubas.  La población europea, se mezcló con una población homínida preexistente (fantasma) en el momento de un cuello de botella. Harris y Nielsen, 2013.
Según Himla Soodyall, Mattias Jakobsson, et al. (2012) hace unos 100 ka los pueblos Khoe y San (hotentotes y bosquimanos) divergieron genéticamente del resto de la humanidad actual. Han localizado seis genes sujetos a presión selectiva:
  • ROR2, implicado en el desarrollo del hueso y el cartílago.
  • SPTLC1, cuyas mutaciones se asocian a la neuropatía sensorial hereditaria.
  • SULF2, cuyas mutaciones subyacen a malformaciones esqueléticas y defectos en el desarrollo del cerebro.
  • RUNX2 asociado a la evolución de la anatomía humana moderna.
  • SDCCAG8, uno de los genes implicados en la microcefalia
  • LRAT, asociado al alzhéimer.
Para S. Gopalakrishnan et al (2013) todas las poblaciones africanas, excepto los San, proceden de una sola población de alrededor de 110 ka. Los intercambios genéticos de los San con el resto de poblaciones africanas comienzan hace 120 ka. Estiman que el Out of Africa se produjo hace ~ 75 ka y la división europea-asiática hace ~ 25 ka.

Según JJ Farrell et al (2013) la separación entre los saudíes del este y los africanos data de 110 ka. La población intermedia fue sometida a un largo periodo de disminución que culminó en un cuello de botella hace 50 ka, seguido de una expansión por Asia y Europa.

Según Rasika Mathias et al (2012), hace más de 85 ka surgió en el cromosoma 11 una variante genética que permitió a los humanos convertir ácidos grasos poliinstaturados (presentes en las plantas) a los ácidos grasos necesarios para que el cerebro alcance el tamaño y la complejidad características.
Hasta ese momento, los humanos se distribuían cerca de las masas de agua del centro de África, donde podían encontrar crustáceos y peces que proporcionan estos ácidos. La mutación permitió la salida de África y la expansión por todo el planeta.


Árboles según la información suministrada por los ADNmt y ADN nuclear antiguos. Luca Ermini et al (2014).
Damian Labuda et al (2013) han analizado la diversidad genética dentro de un segmento de 11 kb del gen MTMR8 (cromosoma X) en una muestra de 111 individuos sub-saharianos y 49 no africanos. Según los resultados:
  • La migración fuera de África fue precedida de una diversificación de la población. Las estimaciones de edad plantean la cuestión de si los humanos modernos se originaron de una sola población o como una amalgama de diferentes poblaciones separadas por años de evolución independiente, lo que sugiere una mayor antigüedad de nuestra especie que lo que generalmente se considera.
  • Los más antiguos linajes subsaharianos , ~500 ka, se encuentran entre Khoe -San del Sur de África.
  • Un haplotipo diferente, encontrado entre los Biaka (Pigmeos del Oeste, Sur de la República Centroafricana), se debe probablemente a la mezcla de poblaciones incluso más antiguas.
  • La población de África Oriental que dio origen a los no africanos, fue sometida a un barrido selectivo en la región de MTMR8. Este y otros barridos en cuatro regiones del cromosoma X, documentados en la literatura, produjeron una reducción efectiva de la diversidad genética de los cromosomas de los no africanos, por lo que es posible que hayamos exagerado el cuello de botella demográfico generalmente atribuido a esta población.
Genomas antiguos secuenciados hasta la fecha

ADN antiguo

Qiaomei Fu et al (2014) han obtenido la secuencia del genoma de alta calidad procedente de un fémur de varón humano moderno de hace ~ 45 ka, hallado en 2008 en un banco del río Irtysh, Ust-Ishim, Siberia. Se trata del humano moderno más antiguo secuenciado hasta el momento.
Los autores han estimado una tasa de mutación autosómica de 0,4 × 10 -9 a 0,6 × 10 -9 por sitio por año, una tasa de mutación cromosómica Y de 0,7 × 10 -9 a 0,9 × 10 -9 por sitio por año y una tasa de mutación mitocondrial de 1,8 × 10 -8 a 3,2 × 10 -8 por sitio por año. Estas tasas son "lentas" en comparación con las calculadas en estudios anteriores y confirmarían una separación temprana entre los homínidos y los simios.
  • Este individuo perteneció a una población contemporánea o anterior a la separación de las poblaciones de Eurasia Occidental y Oriental, que se extinguió sin descencia en los humanos actuales.
  • El porcentaje de introgresión neandertal es similar al de los asiáticos actuales, pero los segmentos genómicos de ascendencia neandertal son sustancialmente más largos que los observados en los individuos de hoy en día. El flujo de genes de neandertales se produjo en los antepasados de este individuo hace 60-50 ka (230-400 geneneraciones). Hasta el momento, era habitual considerar que la hibridación se había producido únicamente en Oriento Medio en tiempos anteriores representados por los restos de Skhul y Qafzeh
  • No hay rastros de ascendencia denisovana.
Por lo tanto, este individuo perteneció a una población procedente de un Out of Africa temprano, que se mezcló en tiempos relativamente recientes con los neandertales pero no con los denisovanos y que fue reemplazada por otras poblaciones humanas modernas sin contribuir al acervo genético actual.

A partir de los datos de isótopos, al contrario que en restos neandertales, se deduce el consumo de proteínas provenientes de cursos de agua dulce. Los datos apuntan a que los humanos modernos supieron adaptarse bien a su nuevo entorno en Eurasia y recurrir a una dieta variada.

Vernon et al (2016) indentifican tres pulsos de introgresión neandertal en no africanos, europeos y asiáticos, y asiáticos y un evento de introgresión denisovana en melanesios.

Introgresiones en la historia genética humana

Los estudios genéticos han revelado diferentes eventos de hibridación entre especies humanas arcaicas y modernas.
Ya Hu et al (2014), han identificado las introgresiones de los genomas de homínidos arcaicos en el genoma del humano euroasiático actual a partir de las mutaciones surgidas en los homínidos arcaicos después de su divergencia con el HAM y de los segmentos con introgresión que mostraron un enriquecimiento significativo de mutaciones arcaicas específicas sobre el resto del genoma.
  • Las introgresiones detectadas compartían más mutaciones arcaicas específicas con el neandertal de Altai que con los denisovanos. Un 60,3% de las introgresiones arcaicas, proceden de los neandertales.
  • Detectaron introgresiones de dos especies homínidas desconocidas:
    • El homínido X divergió de los HAM aproximadamente hace 0,859 Ma. Compartió ancestro con los neandertales.
    • El homínido E divergió de los HAM hace unos 3,464 Ma. Contribuyó al genoma del ancestro común de HAM y neandertales.
  • En total, las introgresiones de homínidos arcaicos componen el 2,4% de los genomas de Eurasia. 

La introgresión neandertal

Se han identificado secuencias neandertales en los autosomas de los humanos actuales. También en el cromosoma X, aunque en mucha menor proporción. Por el contrario, no se ha hallado introgresión neandertal en el  ADN-mt ni en el ADN-Y.

Los genomas de humanos actuales de Europa, China y Nueva Guinea tienen un 2,5% de ADN neandertal en su composición. La explicación más probable de este descubrimiento es que los antepasados de los europeos, asiáticos y neoguineanos, se cruzaron con los neandertales (o al menos con una población que tenía un componente de genes neandertales) en el norte de África, Arabia o Próximo Oriente, al salir de África hace unos 60 ka. Ese antiguo éxodo humano podría haber constituido un embudo poblacional de pocos miles de individuos.
  • Por el contrario, Andrea Manica et al (2012) opinan que los datos son consistentes más bien con la existencia de un antecesor común hace 0,5 Ma.
Una pequeña introducción de alelos locales tendría el potencial de llegar a frecuencias relativamente altas en el inicio de la invasión, aunque el periodo de contacto fuese pequeño (Currat et al, 2008; Durand et al, 2011; Sankararaman et al, 2012): la población de H. sapiens estaba aumentando mientras que la de H. neanderthalensis era decreciente (Green et al, 2010; Mellars y French, 2011). El fenómeno de la extinción local pudo originar que solo algunos eventos hayan dejado huella en el genoma (Green et al, 2010). Según Sankararaman Sriram et al (2012) el momento de la hibridación puede datarse con mayor probabilidad en el intervalo de 65-47 ka.
  • En la población africana se produjo la separación del antepasado de neandertales y humanos modernos. En África, los humanos modernos se mantuvieron alejados de los neandertales mientras que en Levante se dieron mezclas. (Estructura africana profunda de la población + antepasado neandertal-sapiens común en África del Este). Konrad Lohse y Laurent A.F. Frantz (2013) rechazan la posibilidad de que los genes procedan de una población ancestral. Por otra parte, la tasa de mezcla que han calculado para los HAM euroasiáticos (3,4%-7,9%) es más alta que la sugerida anteriormente. 
  • Omer Gokcumen et al (2013) han estudiado la distribución en la población actual de un segmento en el genoma con una subestructura antigua y dos haplotipos (NE1 presente en neandertales y denisovanos y non-NE1, presente en los chimpancés). Según sus conclusiones, el haplogrupo NE1 está presente en los africanos (incluso en los Mbuti, una población muy aislada), aunque con menos frecuencia que en los euroasiáticos. La presencia africana indica un origen antiguo de este haplogrupo y refuta que su procedencia en los modernos se deba a un cruzamiento con los neandertales. Además, la población africana muestra más variantes de NE1 que la población euroasiática, lo que permite refutar también que su presencia en los africanos se deba a la vuelta a África de una población tras una hibridación con los neandertales fuera de este continente. La variación observada en este locus es anterior a la divergencia con los neandertales y se conserva, especialmente en las poblaciones europeas, debido a mecanismos de polimorfismo equilibrado (balancing selection, la selección premia a los heterocigóticos para ese gen). Un sello distintivo del polimorfismo equilibrado es que se mantiene un alto nivel de variación antiguo durante largos periodos de tiempo.
Grado de introgresión denisovana en las poblaciones nativas actuales. Sankararaman et al, 2016.

Introgresión denisovana

Kay Prüfer et  al (2013) han obtenido el genoma nuclear de alta calidad de una mujer neandertal procedente de la cueva Denisova (Altai), a partir de un hueso del dedo de un pie datado en 50 ka. Esta cueva es la misma de la que proceden los restos conocidos de “denisovanos”, hallados en capas más modernas. Este genoma se ha analizado y comparado con:
  • Los ADN antiguos conocidos (Vindija, Feldhofer, Sidrón, Denisova).
  • Otro ADN neandertal secuenciado a baja cobertura por los autores, procedente de la Cueva Mezmaiskaya (Cáucaso).
  • El ADN de 25 individuos actuales.
De los resultados, se derivan las siguientes conclusiones:
  • Entre neandertales, denisovanos y los primeros humanos modernos se produjeron varios eventos de flujo de genes.
  • El antepasado común más reciente de HAM, neandertales y denisovanos vivió hace 400 ka.
  • Entre el 1,5 2,1% de los genomas de los humanos modernos no africanos procede de introgresión neandertal. El ADN neandertal procedente de Mezmaiskaya, ha resultado ser el más cercano al del HAM.
  • El ADN de los denisovanos comparte un 5% de variantes con el de los melanesios de Papúa Nueva Guinea y la isla de Bougainville, los aborígenes australianos, los nativos de Fiji, los indonesios del este, y los Mamanwa (Filipinas) que no se encuentran en los asiáticos del este del continente, los indonesios occidentales, los Jehai (Malasia), y los Onge (Islas Andamán). Esto sugiere que la expansión hacia el Extremo Oriente, que ya estaba colonizado hace 60 ka probablemente se produjo a través de dos rutas:
    • Una que cruza Asia Central. Los restos más antiguos descubiertos podrían ser los de la gruta Tungtienyen (Guangxi, China): esqueleto que recibió el nombre de Liujiang, con mezcla de caracteres mongoloides (rasgos) y australoides (robustez). Las poblaciones origen de Asia Central portaban un marcador genético único que se originó hace 40-35 ka.
    • Otra, más antigua, que hace lo propio con Asia Meridional hasta dirigirse al sudeste asiático y Australasia. En algún lugar de este trayecto, hace unos 40 ka estas poblaciones se encontraron y mezclaron con los denisovianos.
  • Los genomas de chinos y otras poblaciones del continente asiático, así como de nativos americanos, contienen introgresión denisovana en alrededor del 0,2%.
  • Todos los genomas analizados muestran evidencia de una reducción en el tamaño de la población que se produjo hace algún tiempo antes de 1 Ma. Posteriormente, la población ancestral de los HAM aumentó de tamaño, mientras que las poblaciones ancestrales de Altai y denisovanos disminuyeron aún más en tamaño.
Además, los autores han elaborado una lista definitiva de sustituciones en los humanos modernos, después de su separación de los ancestros de los neandertales y los denisovanos. Sólo 96 genes son diferentes entre los humanos modernos y los neandertales. Algunas de las diferencias génicas corresponden a respuestas del sistema inmune y al desarrollo de las neuronas en el neocórtex del cerebro humano, incluyendo el desarrollo fetal. El gen RB1CC1, está involucrado en la construcción de los huesos, los cartílagos y músculos del sistema musculoesquelético. Las diferencias en regiones no codificantes, posiblemente reguladoras de genes, son más de 3.000.

    Flujo genético entre las poblaciones del Paleolítico. Kay Prüfer et al (2013)
    Pengfei Qin y Mark Stoneking (2015) han analizado datos de SNP en todo el genoma de 2.493 individuos de 221 poblaciones de todo el mundo.
    • Se ha verificado un mayor nivel de ascendencia denisovana en las poblaciones de Oceanía, correlacionada con la ascendencia de Nueva Guinea, pero no con la ascendencia australiana, lo que indica un reciente flujo de genes desde Nueva Guinea.
    • Hay una señal generalizada de un nivel muy bajo de ascendencia denisovana en las poblaciones del Este de Eurasia y en los nativos americanos.
    • Hay al menos dos escenarios compatibles con estos resultados:
      • Introgresión desde una población denisovana en una población HAM ancestral a todas las poblaciones del este de Eurasia (EE), nativos americanos (NA) y Oceanía. Tras la separación de las poblaciones ancestrales de (EE,NA), Australia y Oceanía, se produjo una mezcla con otras poblaciones humanas ancestrales en los primeros pero no en las  de Australia y Oceanía.
        • Este escenario implicaría que la introgresión denisovana no se produjo necesariamente en las islas del Sudeste de Asia, como se ha postulado anteriormente. Por el contrario, pudo haberse producido en el sur de Siberia, cerca de la Cueva Denisova.
      • Introgresión denisovana en una población ancestral a australianos, nuevaguineanos y Mamanwa (Filipinas). Antes de la separación entre australianos y nuevaguineanos, se pudo producir una migración de vuelta desde Oceanía al Este de Asia que permitió la incorporación de esta introgresión neandertal en las poblaciones ancestrales de EE y NA.
        • No hay ninguna evidencia arqueológica, antropológica o genética de esta migración de vuelta.
    Ya Hu et al (2015) han desarrollado un método de dos fases para detectar introgresiones denisovanas en todo el genoma. Usando este método, han identificado 1.34 Gb de introgresiones denisovanas en dieciséis genomas de Papúa Nueva Guinea y cuatro de Australia, identificando 38.877 alelos con introgresión denisovana, con 78 introgresiones bajo selección positiva relacionadas con funciones evolutivamente importantes, como la espermatogénesis, fertilización, aclimatación al frío, ritmo circadiano, desarrollo del cerebro, tubo neural, la cara y fosa olfatoria, inmunidad, etc. Otras 121 introgresiones contrasentido o deletéreas afectan también a funciones evolutivamente importantes, como el embarazo femenino, el desarrollo de la cara, los pulmones, el corazón, la piel, el sistema nervioso, la gónada masculina, la percepción visual y olfatoria, la respuesta al calor, el dolor, la hipoxia, y los rayos UV, el transporte de lípidos, el metabolismo, la coagulación de la sangre, la cicatrización de heridas, el envejecimiento, etc. 

    En conjunto, este estudio sugiere que introgresiones denisovanos en los papúes de Nueva Guinea y en los australianos resultaron evolutivamente importantes, y pudieron ayudar a las poblaciones en su adaptación a las condiciones locales.

    Sudmant et al (2015) han hallado una duplicación en el cromosoma 16, exclusivamente en las poblaciones de Oceanía en el genoma de Denisova. Han estimado que la duplicación surgió hace ca 440 ka en los denisovanos y que llegó a las poblaciones de Oceanía por introgresión hace unos 40 ka.

    Sankararaman et al (2016) han localizado introgresión denisovana en menor proporción en los nativos del Himalaya y en el sur y centro de la India. Esta diferencia podría explicarse mediante un único evento de introgresión, seguido de dilución en diferentes grados en las distintas poblaciones o por un mínimo de tres eventos de introgresión.

    Historia de la duplicación en el cromosoma 16 exclusiva de las poblaciones de Oceanía. Sudmant et al (2015).

    Ventajas y desventajas evolutivas de las introgresiones. Grado de aislamiento reproductivo.

      Qiaomei Fu et al (2016), en un análisis del ADN de 51 euroasiáticos de entre hace ca 45-7 ka, encontraron que la proporción de introgresión neandertal bajó desde el 6%-3% al 2%, lo que es consistente con un selección en contra de las variantes neandertales.

      David Gokhman et al (2014) han reconstruido los mapas completos de metilación del ADN de neandertales y denisovanos, mediante el aprovechamiento de los procesos de degradación natural de citosinas metiladas y no metiladas. Comparando estos antiguos mapas de metilación a los de los seres humanos de hoy en día, se identificaron aproximadamente 2.000 regiones diferencialmente metiladas (DMR).
      En particular, encontraron cambios sustanciales de metilación en el clúster HOXD que pueden explicar las diferencias anatómicas entre los humanos arcaicos y actuales. Además, hallaron una alta asociación de DMR y enfermedades.

      Sriram Sankararaman et al (2014) Kelley Harris y Rasmus Nielsen (2015)propusieron que los alelos neandertales fueron débilmente perjudiciales en los HAM . Dado que las poblaciones de Asia Oriental experimentaron fuertes cuellos de botella, la capacidad de depuración para eliminar alelos débilmente deletéreos podría haber sido menos eficaz que en los europeos. Han estudiado la introgresión neandertal en los humanos actuales no africanos, llegando a las siguientes conclusiones: 
        • Los genes que afectan a la queratina muestran una alta frecuencia de alelos neandertales, lo que indica que esta introgresión podría haber ayudado a los humanos modernos a adaptarse a entornos no africanos. 
        • Se han identificado varios alelos de procedencia neandertal que confieren riesgo para la enfermedades como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Crohn, el lupus, la cirrosis biliar y que afectan al sistema inmune (Vernot et al, 2016). 
        • Las regiones con reducida ascendencia neandertal aparecen enriquecidas en genes (mayor selección que en otras regiones), lo que implica selección para eliminar material genético nocivo derivado de los neandertales. 
        • Los genes más altamente expresados en los testículos son especialmente reducidos en ascendencia neandertal. 
        • La ascendencia neandertal es muy reducida en el cromosoma X, lo que sugiere que los alelos neandertales causaron disminución de la fertilidad en los varones, y de ello se deriva su escasa conservación en el genoma del humano moderno. 
        • No se ha hallado ascendencia neandertal en el cromosoma 7. El gen FOXP2, asociado con el lenguaje, se encuentra justo en el centro de este cromosoma (Vernot et al, 2016).
        • Sankararaman et al (2016) han encontrado patrones similares en los cromosomas X y 7 para la introgresión denisovana.
      • Bernard Y. Kim y Kirk E. Lohmueller (2015) han utilizado simulaciones para comprobar la hipótesis de Sankararaman et al. De acuerdo con los resultados, la reducción de eficacia de la depuración de alelos deletéreos por causa de una mayor deriva genética, no puede explicar el aumento de proporción de ascendencia neandertal en los asiáticos del este. Por el contrario, según estas simulaciones, el modelo de dos pulsos de hibridación en las poblaciones de Asia Oriental sí parece una explicación viable.
      • Ekaterina E. Khrameeva et al (2014) han comparado las frecuencias de variantes genéticas implicadas en el catabolismo de lípidos en el genoma de los humanos contemporáneos, los neandertales, los denisovanos y los chimpancés. En las poblaciones humanas contemporáneas de fuera de África estos genes se expresan más que en las africanas y los individuos de ascendencia europea disponen del triple que los asiáticos, fruto de una selección positiva reciente. Las regiones cromosómicas coinciden con regiones con introgresión neandertal. Como resultado, en los europeos se registra una mayor acumulación de lípidos en el cerebro y en otros tejidos y una mayor rapidez en la metabolización de grasas para obtener energía. En contrapartida, el exceso de expresión va ligado a enfermedades como la diabetes, la obesidad o las enfermedades coronarias y la presión sanguínea alta. Los autores llegan a la conclusión de que las variantes que evolucionaron en los neandertales y que están presentes en el sapiens gracias a la introgresión neandertal, pueden haber dado una ventaja selectiva a los seres humanos anatómicamente modernos que se asentaron en las mismas áreas geográficas, con climas más fríos. Los resultados también son compatibles con una estructura poblacional compleja dentro del continente africano en el momento de la divergencia entre neandertales y sapiens. Estas variantes estaban ausentes en los denisovanos.
      • Para Charlotte Jane Houldcroft y Simon Underdown (2015), la herencia genética neandertal confirió una ventaja selectiva a Homo sapiens para resistir las enfermedades, durante la colonización de Europa y Asia oriental.
        • Se ha encontrado en algunos humanos actuales un haplotipo con los genes neandertales OAS1, OAS2, OAS3, que activan la RNasa L para degradar el ARN viral. La SNP rs15895, en OAS2, se asocia con la respuesta en los europeos al virus de la encefalitis transmitido por las garrapatas. Esta es una enfermedad de las zonas boscosas de Europa del norte, central y oriental, que han formado una parte importante del ecosistema típico de los neandertales.
        • También hay evidencia de que los neandertales contribuyeron al sistema inmune innato de los actuales papúes de Nueva Guinea. Un estudio realizado por Méndez encontró un haplotipo que porta tres genes (STAT2, ErbB3, ESYT1); STAT2 está implicado en la respuesta de interferón-alfa a las infecciones virales, incluyendo el dengue, la gripe y el sarampión e interactúa con OAS1- 3. Este haplotipo está ausente en los africanos, pero presente en las frecuencias variables fuera de África, llegando al 54% en los melanesios. El momento esta la introgresión neandertal se ha calculado en 78 ka.
        • Según Sankararaman et al, existe una posible introgresión neandertal en la interleucina 18 (IL18), un gen con un papel central en la respuesta inmune innata y el desarrollo de sepsis bacterianas. Hay evidencia de pleiotropía antagónica en el papel de IL18 en la salud humana y la enfermedad: IL18 induce el interferón gamma, que puede proteger contra la infección; pero el aumento de la señalización de citoquinas IL18 también se asocia con la reacción alérgica y el desarrollo de sepsis.
        • Se ha identificado un alelo neandertal en TN37, un gen asociado con un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico. Existe cierta evidencia que sugiere que el LES puede ser desencadenado por una respuesta aberrante a la infección. Se identificaron más SNPs que desempeñan un papel en la enfermedad de Crohn, tanto para aumentar como para disminuir la susceptibilidad a esta enfermedad autoinmune. 
        • Otro estudio del mismo genoma Altai por Vernot y Akey identificó una variante neandertal de RNF34 en los genomas de asiáticos y europeos modernos, una proteína con funciones anti-apoptóticas que interactúa con el factor de necrosis tumoral.
      Impacto de la introgresión neandertal. Deborah Brewington / Vanderbilt University.
      • Simonti et al (2016) han hallado que las variantes neandertales aumentan ligeramente el riesgo de osteoporosis, trastornos en la coagulación de la sangre y adicción a la nicotina. También encontraron vínculos con la depresión, la obesidad y ciertos trastornos de la piel.
      • Michael Dannemann (presentación de 2015) y Dannemann, Andrés y Kelso (2016), informaron que muchos seres humanos tienen versiones de genes neandertales (dos haplotipos) y denisovanos (un haplotipo) que codifican receptores tipo toll (cluster TLR6-TLR1-TLR10), que detectan patógenos y ponen en marcha una respuesta inmunitaria rápida, aunque también se asocian con mayores tasas de alergias.
        • Según Matthieu Deschamps et al (2015)los genes de inmunidad innata presentan mayor introgresión neandertal que el resto del genoma. Entre los genes con mayor ascendencia neandertal, cabe destacar el clúster TLR6-TLR1-TLR10.
      • Mason y Short (2011) propusieron que la introgresión neandertal pudo seguir la regla de Haldane: las interacciones genéticas interespecíficas producen esterilidad unisexual en la descendencia híbrida (Haldane, 1922). Esto se ha observado en insectos, aves y mamíferos: en algunas especies, los híbridos femeninos no se reproducen en absoluto o lo hacen con poca frecuencia y en otras el síndrome afecta a la descendencia masculina (Coyne, 1985; Haldane, 1922). Han sugerido que los únicos híbridos fértiles eran crías hembras con padres neanderthalensis y madres sapiens.
        • La esterilidad en los mamíferos híbridos surge después de un tiempo de separación de las especies de al menos unos 2 Ma (Fitzpatrick, 2004;Wu, 1992). Por lo tanto, la hipótesis de Mason y Short requeriría una aparición de la esterilidad particularmente rápida, por lo que es poco probable. Sin embargo, pudo ser suficiente tiempo para unas barreras reproductivas parciales o incompletas, especialmente por mecanismos precigóticos, que requieren menos tiempo de desarrollo. Esto es consistente con una direccionalidad de la introgresión a través de algún desnivel de efecto. 
      • Para Armando Neves y Maurizio Serva (2012) la cantidad de ADN que compartimos con los neandertales es compatible con hibridaciones muy ocasionales (un par de individuos cada 77 generaciones). Estos raros cruzamientos son también compatibles con la ausencia de genes neandertales en el ADN-mt y en el Y-ADN. Sugirieron que H. neanderthalensis y Homo sapiens se aislaron reproductivamente a través de las diferencias culturales o sociales, y Schillachi y Froehlich (2001), que las dos especies podrían haber tenido problemas para reconocerse recíprocamente como compañeros adecuados. Currat y Excoffier (2011) sugieren una baja fertilidad de los híbridos; partiendo de la direccionalidad de la introgresión, consideran que la fertilidad híbrida puedo haber sido dependiente del contexto.
        • La violencia, la xenofobia, el comportamiento de aprovisionamiento, las diferencias ontogenéticas, morfológicas y de comportamiento, que afectan al reconocimiento de parientes y para el apareamiento, el infanticidio y la selección sexual pueden haber sesgado la ocurrencia de entrecruzamiento o la supervivencia y la reproducción de los híbridos de una manera que podría explicar al menos parcialmente, el patrón de introgresión.
      • Karenleigh A. Overmann y Frederick L. Coolidge (2013) examinaronn la hipótesis de un fuerte aislamiento reproductivo entre Homo neanderthalensis y el Homo sapiens, tomando como referencia la hibridación chimpancé-bonobo y la de los babuinos.
        • En la hibridación de primates se ha observado aislamiento reproductivo precigótico, aislamiento reproductivo postcigótico con flujo de genes asimétrico y aptitud híbrida inferior (Curnoe et al, 2006; Aguiar et al, 2008; Stevison y Kohn, 2009), con el comportamiento (por ejemplo, filopatría; dispersión) y la estructura del grupo social influyendo en el flujo de genes y la estructura de la población (Tung et al, 2010). Si H. neanderthalensis y Homo sapiens se aislaron reproductivamente, pudo haber sido a través de comportamientos que impidieron la ocurrencia de apareamiento, por medio de una menor aptitud de los híbridos o por ambas razones.
        • Pan troglodytes y P. paniscus son nuestros parientes más cercanos genéticamente (Green et al, 2010). La pequeña distancia genética entre ellos sugiere que podrían ser considerados como una sola especie, como se ha sugerido para H. sapiens y H. neanderthalensis. La similitud genética, sugiere que la hibridación habría sido probable para ambos pares de especies, dada la proximidad geográfica. De hecho, chimpancés y bonobos se cruzan en cautividad y producen híbridos aparentemente normales (Pan paniscus, P. t. schweinfurthiiP. t. troglodites , P. t. vellurosus y P. t. verus en todas las combinaciones; Curnoe y Thorne, 2003) posiblemente fértiles. Estos híbridos se caracterizan por ser intermedios en su morfología y comportamiento (Vervaecke , comunicación personal) y su vitalidad es normal. 
        • Los plazos y las razones de la especiación son paralelos entre los dos pares de especies: La separación de chimpancés y bonobos se produjo hace menos de 1 Ma, comparable al tiempo de separación entre neandertales y los primeros humanos modernos (Green et al, 2006, 2010; Hey, 2009). Ambos eventos de especiación pudieron haber ocurrido por aislamiento geográfico. Las diferencias morfológicas entre chimpancés y bonobos son sutiles; los bonobos, quizás más pedomórficos que los chimpancés. Los H. sapiens son igualmente pedomórficos en relación con H. neanderthalensis. Las distinciones de comportamiento entre los chimpancés y los bonobos incluyen la cooperación, los patrones de dispersión, la dominación, las estructuras sociales, el aprovisionamiento, la territorialidad, la tolerancia y el apareamiento (Hare et al, 2007; Parish y de Waal, 2006; Prüfer et al, 2012). H. neanderthalensis y Homo sapiens también pueden haber diferido en comportamientos tales como el aprovisionamiento, la dieta, la producción de herramientas, el arte y la creatividad, el lenguaje, la espacialidad y el tamaño del grupo (Kuhn y Stiner, 2006; Lalueza-Fox et al, 2011; Richards et al, 2009; Spikins et al, 2010; Wynn y Coolidge, 2012, Bruner, 2004, 2010; Bruner et al, 2003; Gunz et al, 201; Lieberman et al, 2002; Pearce et al, 2013Paixão-Cortés et al, 2013Traynor et al, 2015).
      • Fernando L. Mendez et al (2016) han analizado el ADN-Y de un neandertal datado en ca 49 ka (no calibrado) de El Sidrón (España) y lo han comparado con el de los HAM y el de los chimpancés y de dos individuos Mbo que portan el haplogrupo A00, el más profundo conocido para el sapiens. De acuerdo con las conclusiones, no hay introgresión neandertal en el ADN-Y de los HAM.
        • Entre las secuencias de neandertales y HAM se han identificado cuatro diferencias de codificación con impactos funcionales:
          • PCDH11Y, único para el linaje neandertal, podría estar relacionado con la lateralización cerebral y el lenguaje.
          • USP9Y, también en los neandertales, podría influir en la espermatogénesis.
          • TMSD4Y, exclusivo asimismo de los neandertales, parece tener una función supresora de los tumores.
          • KDM5D, propio de los HAM, suprime la invasividad de algunos tipos de cáncer.
        • Estos cuatro genes actúan como antígenos de histocompabilidad y pueden provocar una respuesta inmune materna durante la gestación causando el aborto involuntario recurrente secundario. Por consiguiente, estas mutaciones podrían haber dado lugar a incompatibilidades genéticas entre HAM y neandertales y a la consiguiente pérdida de la herencia neandertal en el ADN-Y de las poblaciones modernas. Los machos híbridos de neandertales y HAM probablemente eran raros o estériles.
      • El aislamiento reproductivo entre neandertales y HAM pudo mostrar las siguientes dimensiones:
        • La violencia intergrupal y la xenofobia Neandertal podrían haber reducido la probabilidad de cruzamiento.
        • Las diferencias en el comportamiento de aprovisionamiento podrían haber aumentado la probabilidad de cruce entre machos neanderthalensis y sapiens hembras.
          • Las diferencias morfológicas entre las dos especies humanas observadas en los fósiles pudieron haber influido en el reconocimiento de pareja mediante factores de desarrollo ontogenético y selección sexual. Estas diferencias pueden haber proporcionado ventajas a los varones neanderthalensis.
            • Los neandertales muestran un desarrollo dental más temprano por lo que alcanzaban el reconocimiento de pareja y la maduración a una menor edad.
            • El HAM era pedomórfico en relación con el neandertal, que se caracteriza por una mayor masa muscular (Ben- Itzhak et al, 2005; Gunz et al, 2010; Lieberman et al, 2007; Smith et al, 2010). Estas diferencias fisiológicas podrían haber influido especialmente en la elección femenina. Las hembras neandertales podrían haber juzgado a los varones HAM como una pareja inadecuada. Por el contrario, para las hembras sapiens los varones neandertales, debido a su mayor robustez, pudieron haber sido atractivos. Este patrón de preferencia de machos más robustos de otra especie se observa en varias hibridaciones de primates.
            • Posiblemente los machos híbridos tuviesen ventaja entre los HAM, pero desventaja entre los neandertales. 
      • La paternidad incierta, el comportamiento intermedio y el reconocimiento de parentesco debilitado pudieron haber reducido la supervivencia de los híbridos.
      • En definitiva, el patrón de introgresión detectado no pudo ser producido por la esterilidad o la inviabilidad de los híbridos debido a la cantidad insuficiente de tiempo entre la separación y el reencuentro de las dos especies. Por el contrario, la direccionalidad de la introgresión pudo haber sido influenciada por formas de aislamiento reproductivo típicas en los primates, como el aislamiento precigótico y la supervivencia y reproducción postcigótica diferenciales.
      Árbol de Y-haplogrupos de H. sapiens. La escala de tiempo en el eje vertical muestra miles de años a partir de los antepasados ​​comunes de los haplogrupos y subclades. α-haplogrupo es equivalente al haplogrupo A1b en la nomenclatura actual, y es ancestral tanto a los haplogrupos africanos y no africanos. β-haplogrupo es equivalente al haplogrupo BT en la clasificación actual. Klyosov, 2014.

      Otras interpretaciones

      Anatole A. Klyosov (2014) propone una interpretación alternativa de los datos genéticos disponibles relativos al origen del nuestra especie.
      • En lo que se refiere a los Y-haplogrupos:
        • Separación 1 (600-300 ka): Da origen a los neandertales. Por tanto, para el autor, la población troncal debería ser, como los neandertales, no africana y de piel y pelo claros.
        • Separación 2 (210 ka): Da origen al Y-haplogrupo más antiguo hasta el momento conocido (A00) portado por africanos de la tribo Mbo (Camerún) o sus descendientes afroamericanos (Méndez et al, 2013). Esta población con origen no africano migraría posteriormente a África. La población troncal continuaría siendo no africana.
        • Separación 3 (180 ka): El tronco (A0-T; presumiblemente no africanos) se divide en los haplogrupos A0 (África) y A1 (presumiblemente no africanos; no se han encontrado portadores).
        • Separación 4: El haplogrupo A1 se divide en A1a (población que presumiblemente migró a África, aunque los portadores actuales viven en África, Medio Oriente y Europa) y A1b, población que presumiblemente permaneció fuera de África, sin portadores hasta el momento.
        • Separación 5: El haplogrupo A1b se divide en A1B1, población que posiblemente migró a África (sus portadores viven actualmente en África, Oriente Medio y Europa), y BT o beta-haplogrupo, que no es africano y del que descienden la mayoría de los europeos y asiáticos.
          • La separación entre los Y-linajes africano y no africano debió de producirse hace 160 ka originando una gran distancia genética medida en número de mutaciones.
            • El haplogrupo B es de origen no africano, descendiente de los haplogrupos A1a o A1b o de alguno de sus subclados. Muchos de sus portadores actuales viven en África, lo que indica una migración hacia este continente.
      • En cuanto a los haplogurpos del ADN-mt:
        • En el comienzo del árbol de la evolución ADNmt hay una división del tallo principal en L0 y L1-L6.
          • L0 comprende unos cincuenta antiguos haplogrupos africanos, principalmente del África subsahariana, entre las poblaciones de habla Khoisan, en Etiopía, Tanzania, Mozambique y entre los pigmeos. También en frecuencias bajas por otras partes de África, así como en Arabia.
          • Todos los otros haplogrupos en el mundo descienden de L1- L6.
            • L3, representa un linaje muy importante en África pero absolutamente dominante fuera de ella, y da origen a siete linajes basales (cinco de ellos africanos).
      • La separación del haplogrupo africano L0 hace 170-150 ka de los haplogrupos no africanos L1-L6 y la posterior migración a África de las poblaciones del haplogrupo L3 (60-70 ka) se ajusta muy bien a la separación de los Y-linajes hace 160 ka, con una posterior migración del haplogrupo B a África.
      • En lo que se refiere a la evidencia paleoantropológica y arqueológica, todos los restos humanos africanos anteriores a 36 ka poseen rasgos arcaicos notables, aunque a menudo son tan fragmentarios que resulta imposible reconstruir la apariencia de las poblaciones antiguas. Los cráneos Omo 1, Omo 2, Herto, Klasies, Skhul, Qafzeh e incluso Hofmeyr, datado en 36 ka, poseen rasgos arcaicos notables. Solo a partir de 35 ka encontramos una morfología más grácil y totalmente moderna.
      • El patrón es similar en África y otros lugares, por lo que es casi imposible determinar el sentido de las migraciones. A menudo en los asentamientos solo encontramos conjuntos líticos que pudieron haber sido creados y utilizados por otros humanos diferentes al HAM. Por otra parte, las dataciones son muy cuestionables. Para el autor, no hay ninguna prueba paleoantropológica o arqueológica de la aparición de los humanos anatómicamente modernos en África, o de una migración Out of Africa.
      Úlfur Árnason (2016) ha propuesto que el HAM tuvo origen en una amplia región biogreogáfica que incluyó Eurasia (en gran parte de Asia) y probablemente el noreste de África. Los linajes fundadores africanos se separaron geográfica y genéticamente, en la parte más occidental de esta región y se extendió desde allí a diferentes partes del continente africano.