lunes, 17 de noviembre de 2014

La Teoría de la Reina Roja de lugares de recombinación

Figure 1 Differential loss of HM motifs across recent human history.
Número de dianas HM y CM en el último antecesor común de humanos y cimpancés y en el último antecesor común de humanos y denisovanos. Se indican las tasas de pérdida de dianas HM y CM para cada rama.
La hipótesis de la Reina Roja, se llama así por el personaje de Lewis Carroll, que en A través del espejo, describió a su país como un lugar donde correr es todo lo que puedes hacer, para mantenerte en el mismo lugar. La competencia constante entre las especies, conduce a una mayor especialización o acentuación de tendencias. Para Tatersall (2012) las grandes fluctuaciones ambientales del Pleistoceno provocaron el aislamiento de grupos cuando las condiciones eran malas y un conflicto entre grupos de diferentes características cuando estos entraban en contacto de nuevo al mejorar las condiciones, de forma que las novedades genéticas surgían y se difundían de forma rápida, lo que explica la gran velocidad evolutiva de los homínidos. Tatersall se refiere a este fenómeno como efecto trinquete.

La recombinación es un proceso esencial en eucariotas: aumenta la diversidad y asegura la adecuada separación de los cromosomas durante la meiosis. La recombinación meiótica es un proceso altamente regulado, que se inicia con las rupturas programadas de la doble cadena (double-strand breaks; DSBs). Estas DSBs son posteriormente reparadas, utilizando cromosomas homólogos como una plantilla, lo que conduce a eventos de recombinación cruzados (COs) o no cruzados (NCOs). En los mamíferos, como en muchos otros eucariotas, se requiere la formación de al menos un CO en cada cromosoma para la disyunción adecuada de los cromosomas durante la meiosis. Por lo tanto, la maquinaria de recombinación debe estar estrechamente controlada para promover un número suficiente de COs en cada cromosoma, al tiempo que garantiza que todos los DSBs pueden ser reparados de manera eficiente para producir gametos viables.
Los eventos de recombinación no se distribuyen al azar en todo el genoma. En el caso humano, se han identificado unos 33.000 lugares de recombinación, que representan el 60% de los COs. Estos lugares están determinados principalmente por la proteína PRDM9. Esta proteína es altamente polimórfica, específicamente en su dominio de unión al ADN, y la ubicación de los puntos de recombinación difiere entre los individuos portadores de diferentes alelos. Según análisis, más del 90% de los puntos de recombinación son compartidos entre las poblaciones actuales europeas y africanas, debido a la alta frecuencia del alelo A en estas poblaciones.

Se ha demostrado que la ubicación de los lugares de recombinación no se conserva entre el ser humano y el chimpancé. Este rápido cambio se presume que es debido al hecho de que los principales alelos PRDM9 presentes en cada especie tienen diferentes especificidades de unión al ADN. Hay pruebas claras de que PRDM9 ha evolucionado bajo una fuerte selección positiva en los primates, así como en muchos otros linajes de animales, pero las razones de esta presión selectiva siguen siendo un misterio.

Una hipótesis interesante, propuesta por Myers et al (2010), es que el número de alelos de PRDM9 podría ser una consecuencia de la auto-destrucción de lugares de recombinación por el proceso de conversión génica sesgada (BGC). De hecho, se espera que la reparación de DSBs produzca la sustitución de alelos proclives a la recombinación por alelos disruptores de los lugares de recombinación. La degradación progresiva de lugares de recombinación podría conducir a una pérdida de aptitud, especialmente a una menor fertilidad. Por lo tanto, la pérdida de dianas para PRDM9 podría favorecer el aumento de frecuencia de nuevos alelos de PRDM9 dirigidos a dianas diferentes. Los estudios de simulación han demostrado que este modelo, denominado teoría de la reina roja de lugares de recombinación, podría explicar cambios rápidos de los lugares de recombinación, sin embargo, no se ha establecido si este modelo es cuantitativamente realista. En particular, se ha argumentado que el número de lugares de recombinación humanos (~ 30.000) es muy grande para que tenga un carácter limitante. La cuestión clave es determinar si, durante la vida útil de un alelo PRDM9 dado, la pérdida de sus dianas, de sus lugares de recombinación, es lo suficientemente rápida como para tener un impacto significativo en los patrones de recombinación en todo el genoma.

Para abordar esta cuestión, Yann Lesecque, Sylvain Glémin, Nicolas Lartillot, Dominique Mouchiroud y Laurent Duret han determinado el momento en que el alelo A comenzó a presentar afinidad por el segmento de 13 pb CCTCCCTNNCCAC (segmento HM) en el linaje humano. Para ello, se analizó el genoma denisovano. A continuación, han utilizado el análisis de polimorfismo para cuantificar la fuerza de la pérdida de lugares de recombinación en segmentos HM en las poblaciones humanas existentes.

  • Los actuales lugares de recombinación humanos, son jóvenes: solo llevan activos desde poco antes de la separación entre denisovanos y humanos modernos. HM comenzó a ser diana de PRMD9 poco antes de la separación con los denisovanos.
  • Sorprendentemente, sin embargo, nuestros análisis indican que los lugares de recombinación denisovanos no coincidían con los de los humanos modernos, a pesar de compartir dianas de PRDM9 similares. Esto sugiere que tenían ligeramente diferentes alelos PRDM9. Esta conclusión es compatible con dos escenarios:
    • El alelo A ya estaba presente con una frecuencia sustancial en la población ancestral (antes de la división de la población entre denisovanos y seres humanos modernos), pero se perdió (o se presentaba en muy baja frecuencia) entre los denisovanos.
    • La frecuencia del alelo A se incrementó en la rama humana moderna. 
    • Schwartz el al (2014) han comunicado el genotipo de los alelos PRDM9 presentes en un individuo denisovano y un neandertal de Altai. En el primero, se halló un alelo con una composición diferente al alelo A pero compatible con alelos PRDM9 raros encontrados en las poblaciones africanas. El genotipo de este individuo denisovano no corresponde a ningún alelo PRDM9 humano conocido. La secuencia del genoma del individuo neandertal también reveló la existencia de otro alelo PRDM9, diferente del alelo A.
  • Además, las dianas de PRDM9 están sujetas a un fuerte impulso autodestructivo, conocido como conversión génica sesgada (BGC), que debería conducir a la pérdida de la mayoría de ellas en los próximos 3 Ma. Se espera que este agotamiento de las dianas de PRDM9 disminuya la aptitud, y de ese modo favorezca nuevos alelos PRDM9 con dianas diferentes.

Este análisis combinado de polimorfismo y divergencia, hecho posible gracias a los datos genómicos denisovanos, demuestra que la esperanza de vida de los lugares de recombinación humanos es muy corta, y apoya la teoría de la reina roja de lugares de recombinación.

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